Daraxonrasib: o princípio ativo que inaugura uma nova abordagem contra o adenocarcinoma pancreático metastático

Introdução

O daraxonrasib é um princípio ativo antineoplásico desenvolvido para bloquear a sinalização da família RAS, um dos eixos moleculares mais importantes no crescimento de diversos tumores sólidos. Seu desenvolvimento ganhou destaque especialmente no adenocarcinoma ductal pancreático, o subtipo mais comum de câncer do pâncreas e uma doença historicamente associada a diagnóstico tardio, alta mortalidade e poucas opções de tratamento direcionado.

A importância clínica do daraxonrasib está relacionada ao fato de que o câncer pancreático frequentemente apresenta alterações no gene KRAS. Essas alterações mantêm ativa uma proteína envolvida na proliferação, na sobrevivência e no metabolismo das células tumorais. Durante décadas, a via RAS foi considerada um alvo difícil de bloquear diretamente. O daraxonrasib representa uma estratégia diferente porque atua sobre a proteína RAS em seu estado ativo e alcança múltiplas variantes da família RAS, em vez de se limitar a uma única alteração molecular.

Em 26 de agosto de 2026, a Food and Drug Administration dos Estados Unidos, FDA, aprovou o daraxonrasib para adultos com adenocarcinoma pancreático metastático que receberam pelo menos uma terapia sistêmica anterior ou que não são candidatos a uma terapia sistêmica com múltiplos agentes. A aprovação foi baseada principalmente no estudo RASolute 302, que comparou o princípio ativo com regimes de quimioterapia escolhidos pelo médico.7

Este artigo explica o contexto da doença, os dados epidemiológicos disponíveis, a biologia do adenocarcinoma pancreático, o mecanismo de ação do daraxonrasib, os resultados clínicos observados e os principais pontos de segurança. As estatísticas apresentadas descrevem populações de estudo e não permitem prever individualmente a evolução de uma pessoa.

O que é o câncer de pâncreas?

O pâncreas é um órgão localizado no abdome, atrás do estômago, com funções endócrinas e exócrinas. A porção endócrina produz hormônios, como a insulina e o glucagon, que participam do controle da glicose no sangue. A porção exócrina produz enzimas digestivas liberadas no intestino delgado.

O câncer de pâncreas pode surgir em diferentes tipos celulares. O adenocarcinoma ductal pancreático, frequentemente abreviado como PDAC, do inglês pancreatic ductal adenocarcinoma, origina-se nas células dos ductos exócrinos e corresponde ao principal subtipo de câncer pancreático. É importante diferenciar esse tumor de neoplasias neuroendócrinas pancreáticas e de outros subtipos, porque a biologia, o prognóstico e o tratamento podem ser diferentes.

A publicação do Instituto Nacional de Câncer, INCA, para o triênio 2026 a 2028 descreve o câncer de pâncreas como uma neoplasia que, na maioria dos casos, se origina na porção exócrina do órgão, sendo o adenocarcinoma ductal o subtipo mais comum.1 A mesma publicação ressalta que a doença geralmente não causa sinais e sintomas específicos nos estágios iniciais. Esse comportamento contribui para que muitos pacientes sejam diagnosticados quando o tumor já cresceu, invadiu estruturas próximas ou se disseminou para outros órgãos.

Entre os sintomas possíveis estão dor abdominal ou nas costas, perda de peso não intencional, icterícia, alteração do apetite, náuseas, mudanças no hábito intestinal e aparecimento ou piora do diabetes. Esses sinais não são exclusivos do câncer de pâncreas. Por isso, não devem ser usados isoladamente para estabelecer diagnóstico. A investigação pode envolver exames de imagem, exames laboratoriais, avaliação clínica e, quando indicado, análise anatomopatológica e testes moleculares.

A dimensão epidemiológica da doença

O câncer de pâncreas tem impacto desproporcionalmente elevado sobre a mortalidade. Em 2022, as estimativas globais do GLOBOCAN compiladas pela Agência Internacional para Pesquisa em Câncer, IARC, apontaram aproximadamente 511 mil casos novos de câncer de pâncreas no mundo, correspondendo a cerca de 2,6% de todos os novos casos de câncer.1 A ficha atual do Global Cancer Observatory também ilustra a posição do pâncreas entre os tumores de maior impacto, com centenas de milhares de casos e mortes em escala mundial.4

No Brasil, o INCA estima 13.240 casos novos de câncer de pâncreas por ano para cada ano do triênio 2026 a 2028. Desse total, são estimados 6.330 casos em homens e 6.910 em mulheres, com risco estimado de 6,18 casos por 100 mil habitantes.1 A publicação informa ainda que, em 2023, ocorreram 13.507 óbitos por câncer de pâncreas no país, sendo 6.589 entre homens e 6.918 entre mulheres.1

Os dados brasileiros devem ser interpretados como estimativas epidemiológicas, e não como contagem absoluta de todos os diagnósticos futuros. O próprio INCA alerta que edições diferentes das estimativas não devem ser comparadas diretamente para construir séries históricas, pois podem incorporar melhorias na cobertura dos registros, redução de sub-registros e mudanças metodológicas.2

Nos Estados Unidos, o programa Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER, estima para 2026 cerca de 67.530 novos casos de câncer de pâncreas e 52.740 mortes. Esses números correspondem, respectivamente, a 3,2% de todos os novos casos de câncer e 8,4% de todas as mortes por câncer no país.3

A sobrevida relativa em cinco anos para câncer de pâncreas nos Estados Unidos foi de 13,7% no período de 2016 a 2022, segundo o SEER.3 Esse número é uma média populacional. Ele reúne pessoas com diferentes idades, condições clínicas, subtipos, estágios, tratamentos e períodos de diagnóstico. Portanto, não deve ser interpretado como uma previsão individual.

Por que o adenocarcinoma pancreático é uma doença difícil de tratar?

O adenocarcinoma ductal pancreático reúne características que dificultam a prevenção, o diagnóstico e o tratamento. Em primeiro lugar, não existe um programa populacional de rastreamento recomendado para a população geral com risco habitual. Em segundo lugar, os sintomas iniciais podem ser discretos ou inespecíficos. Em terceiro lugar, o tumor pode apresentar comportamento biologicamente agressivo, com invasão local e disseminação para o fígado, o peritônio, os pulmões e outros locais.

A anatomia do pâncreas também influencia a apresentação clínica. Tumores localizados na cabeça do órgão podem comprimir o ducto biliar e provocar icterícia, o que às vezes leva a uma investigação mais precoce. Lesões no corpo ou na cauda do pâncreas podem crescer sem causar sinais específicos durante mais tempo.

A doença é classificada de acordo com a possibilidade de remoção cirúrgica, a extensão local e a presença de metástases. Tumores ressecáveis podem ser tratados com cirurgia em situações selecionadas, frequentemente combinada com quimioterapia. Tumores localmente avançados podem envolver vasos ou estruturas que dificultam a ressecção. No estágio metastático, o tratamento costuma ter objetivo de controle da doença, prolongamento da vida e preservação da qualidade de vida, e não de cura na maioria das situações.

O NCI descreve que as opções para doença metastática ou recorrente podem incluir quimioterapia, terapias-alvo em situações específicas, cuidados paliativos e de suporte e participação em ensaios clínicos. A escolha depende da extensão da doença, do estado geral de saúde, dos tratamentos anteriores, das características moleculares do tumor e das preferências do paciente.10

A biologia molecular: KRAS e a via RAS-MAPK

O gene KRAS codifica uma pequena GTPase da família RAS. Em condições normais, a proteína alterna entre um estado ativo, ligado ao GTP, e um estado inativo, ligado ao GDP. Esse ciclo funciona como um interruptor molecular que transmite sinais de receptores da superfície celular para vias responsáveis por crescimento, diferenciação, sobrevivência e metabolismo.

Quando ocorre uma mutação ativadora, a proteína KRAS pode permanecer predominantemente na forma ativa. A consequência é uma sinalização contínua, mesmo quando o estímulo externo seria insuficiente para promover divisão celular. Entre as vias de sinalização influenciadas por KRAS estão RAF-MEK-ERK, frequentemente chamada de via MAPK, e PI3K-AKT-mTOR. Essas redes participam da proliferação, da resistência à morte celular e da adaptação metabólica do tumor.6

O estudo do Cancer Genome Atlas citado pelo NCI encontrou mutações em KRAS em 93% dos cânceres pancreáticos analisados. Entre os tumores sem mutação em KRAS, 60% apresentavam alteração em outro gene da via RAS-MAPK.5 Uma revisão científica publicada no Seminars in Oncology estimou que mutações em KRAS estão presentes em aproximadamente 85% dos adenocarcinomas ductais pancreáticos e descreveu a mutação como um evento precoce na carcinogênese pancreática.6

As frequências podem variar conforme a população estudada, o método de detecção, os critérios de classificação e a definição da coorte. As variantes mais comuns no PDAC incluem KRAS G12D, G12V e G12R. A variante G12C, que é alvo de alguns inibidores covalentes específicos, ocorre em uma proporção muito menor dos tumores pancreáticos. Esse panorama explica por que uma estratégia que alcance várias formas de RAS pode ter relevância clínica mais ampla do que abordagens dirigidas a uma única variante.

O que é o daraxonrasib?

O daraxonrasib é um inibidor da família de GTPases RAS. Seu nome de desenvolvimento é RMC-6236. Diferentemente de uma quimioterapia citotóxica convencional, que tende a afetar células em rápida divisão por mecanismos menos seletivos, o daraxonrasib foi desenhado para interferir em uma dependência molecular central do tumor.

A bula oficial descreve que o daraxonrasib se liga à ciclofilina A. Esse complexo passa a interagir com a forma ativa de RAS, ligada ao GTP. A estrutura formada bloqueia interações da proteína RAS com efetores a jusante e favorece a hidrólise de GTP para GDP, promovendo a transição para a forma inativa.9

Em modelos de adenocarcinoma pancreático dependentes de RAS, o tratamento com daraxonrasib produziu inibição e regressão tumoral e foi associado a sinais de imunidade antitumoral. Esses resultados são importantes para o entendimento farmacológico, mas não equivalem à demonstração de benefício em seres humanos. A eficácia clínica precisa ser avaliada em estudos randomizados, com comparação adequada e acompanhamento dos participantes.

Aprovação regulatória e indicação clínica

A FDA aprovou o daraxonrasib em 26 de agosto de 2026 para adultos com adenocarcinoma pancreático metastático que tenham recebido pelo menos uma terapia sistêmica anterior ou que não sejam candidatos a uma terapia sistêmica com múltiplos agentes.7 A aprovação nos Estados Unidos não significa, por si só, que o princípio ativo esteja registrado, comercialmente disponível ou autorizado para uso no Brasil. Questões de registro, importação, prescrição e dispensação dependem das autoridades sanitárias e da legislação aplicável em cada país.

A aprovação também não significa que todos os pacientes com câncer de pâncreas possam receber o medicamento. A indicação é restrita ao contexto descrito na informação regulatória e precisa ser interpretada pelo oncologista dentro do histórico clínico completo. O diagnóstico histológico, o estágio, a linha de tratamento anterior, a função dos órgãos, as condições associadas e a capacidade de tolerar terapia sistêmica são elementos relevantes.

A FDA informou que o daraxonrasib recebeu designações de Breakthrough Therapy e Orphan Drug, além de Priority Review. Essas designações se referem a programas regulatórios destinados a acelerar ou facilitar a análise de terapias para condições graves ou necessidades médicas não atendidas. Elas não devem ser confundidas com uma garantia de eficácia para cada paciente.

O que mostrou o estudo RASolute 302?

O estudo RASolute 302, registrado como NCT06625320, foi um ensaio clínico randomizado, aberto e multicêntrico. Participaram 500 adultos com adenocarcinoma pancreático metastático cuja doença havia progredido após uma linha anterior de terapia sistêmica. Os participantes foram distribuídos para receber daraxonrasib ou uma quimioterapia padrão escolhida pelo médico.7

Na população geral, a sobrevida global mediana foi de 13,2 meses no grupo daraxonrasib e 6,7 meses no grupo de quimioterapia. O hazard ratio para morte foi 0,40, com intervalo de confiança de 95% entre 0,30 e 0,53, e valor de p inferior a 0,0001. Em termos estatísticos, esse resultado indica uma redução relativa do risco instantâneo de morte durante o período observado, mas não significa que cada paciente viverá 13,2 meses nem que a diferença será igual para todos.

A sobrevida livre de progressão mediana foi de 7,2 meses com daraxonrasib e 3,6 meses com quimioterapia. O hazard ratio foi 0,49, com intervalo de confiança de 95% entre 0,38 e 0,64. A taxa de resposta objetiva foi de 30% no grupo daraxonrasib e 11% no grupo de quimioterapia.

Na população com mutações RAS G12, que reunia 459 pessoas, a bula descreve sobrevida global mediana de 13,2 meses com daraxonrasib contra 6,6 meses com quimioterapia. A sobrevida livre de progressão foi de 7,3 contra 3,5 meses, e a taxa de resposta objetiva foi de 32% contra 11%.9

O estudo foi comparativo, mas não significa que o daraxonrasib seja superior a todos os tratamentos existentes em qualquer linha terapêutica. Os resultados se aplicam à população estudada, ao desenho do ensaio e ao período de acompanhamento disponível. Estudos posteriores serão importantes para avaliar a atividade em outras linhas de tratamento, combinações, subtipos moleculares e populações não representadas adequadamente no ensaio.

Segurança: o que precisa ser monitorado?

O daraxonrasib exige acompanhamento oncológico porque pode causar eventos adversos frequentes e eventos potencialmente graves. Na bula oficial, as reações comuns incluem erupção cutânea, diarreia, estomatite, náusea, fadiga, vômitos, dor abdominal, edema, redução do apetite e hemorragia.9

Entre as advertências estão toxicidade dermatológica e de tecidos moles, estomatite e alterações orais, diarreia, perfuração gastrointestinal, doença pulmonar intersticial ou pneumonite e toxicidade embriofetal. Em estudos com pacientes com adenocarcinoma pancreático, a toxicidade dermatológica ocorreu em 86% dos participantes tratados, com 10% de eventos de grau 3. Estomatite ocorreu em 57%, com 9% de grau 3, e diarreia em 63%, com 6% de grau 3.9

A perfuração gastrointestinal ocorreu em 0,9% dos participantes tratados, incluindo um evento fatal. Doença pulmonar intersticial ou pneumonite ocorreu em 2,4%, incluindo um evento fatal. Esses percentuais são resultados de uma população clínica específica e não devem ser apresentados como risco individual inevitável. Ainda assim, mostram por que o monitoramento de sintomas e a comunicação rápida com a equipe médica são essenciais.

A bula também lista alterações laboratoriais comuns, como redução de albumina, cálcio, hemoglobina, linfócitos, plaquetas, sódio, magnésio e potássio, além de aumento de AST, ALT, fosfatase alcalina e creatinina. O médico pode solicitar hemogramas, exames bioquímicos e avaliações complementares durante o tratamento.

Administração e interações medicamentosas

A dose recomendada na bula norte-americana é de 300 mg por via oral uma vez ao dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com ou sem alimento. A dose pode ser interrompida ou reduzida conforme a gravidade das reações adversas. A bula descreve reduções para 200 mg e 150 mg uma vez ao dia quando necessário.9

O daraxonrasib é metabolizado principalmente pela CYP3A e também é substrato da glicoproteína P. Inibidores ou indutores dessas vias podem alterar a exposição ao princípio ativo. Por essa razão, a equipe de saúde deve revisar medicamentos prescritos, produtos de venda livre, vitaminas, suplementos e produtos fitoterápicos. A interação não deve ser avaliada pelo paciente sem orientação, pois ajustes inadequados podem reduzir a eficácia ou aumentar a toxicidade.

A bula recomenda medidas preventivas para reduzir o risco de reações dermatológicas, como limitar a exposição solar, utilizar protetor solar de amplo espectro e usar cremes emolientes quando indicados. Pessoas com potencial reprodutivo devem discutir contracepção eficaz durante o tratamento e por uma semana após a última dose. A amamentação não é recomendada durante o tratamento e por uma semana após a última dose. A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

O que ainda não se sabe?

Apesar dos resultados do RASolute 302, algumas perguntas permanecem. Ainda é necessário acompanhar a efetividade do daraxonrasib em populações mais amplas e diversas do que as incluídas no ensaio. Estudos de vida real podem esclarecer como idade avançada, fragilidade, função renal, função hepática, comorbidades e diferenças de acesso influenciam o tratamento.

Também será importante compreender mecanismos de resistência. Tumores podem escapar de terapias-alvo por aquisição de novas alterações, ativação de vias paralelas, mudanças no microambiente tumoral ou seleção de subclones resistentes. A duração do benefício, o papel de combinações com quimioterapia ou imunoterapia e a sequência ideal entre tratamentos são temas que precisam de investigação adicional.

Outro ponto é a diferença entre a prevalência de mutações RAS no tumor e a indicação regulatória. A presença de uma mutação não garante automaticamente que o paciente se enquadre na indicação aprovada. O teste molecular deve ser interpretado em conjunto com o diagnóstico anatomopatológico, o estágio e o histórico terapêutico.

Conclusão

O daraxonrasib representa uma inovação relevante no tratamento do adenocarcinoma pancreático metastático porque explora diretamente a dependência da sinalização RAS, uma das alterações biológicas mais frequentes nessa doença. A magnitude do problema é evidente nos dados epidemiológicos: o câncer de pâncreas responde por centenas de milhares de casos e mortes no mundo, o Brasil estima 13.240 novos casos anuais no triênio 2026–2028 e a sobrevida relativa em cinco anos nos Estados Unidos permanece baixa, em 13,7% no período 2016–2022.1 4

No estudo RASolute 302, o princípio ativo apresentou melhora estatisticamente significativa na sobrevida global, na sobrevida livre de progressão e na taxa de resposta objetiva em comparação com quimioterapia padrão, em adultos com doença metastática previamente tratada.7 Esses resultados justificaram a aprovação pela FDA, mas não eliminam a necessidade de avaliação individualizada, monitoramento rigoroso e comunicação clara sobre riscos, benefícios e incertezas.

A principal mensagem é que o daraxonrasib deve ser compreendido como uma terapia direcionada para uma indicação específica, e não como um tratamento universal para qualquer tumor pancreático. A decisão sobre sua utilização deve ser tomada por equipe especializada, com base no diagnóstico, no estágio, nos tratamentos anteriores, nas condições clínicas e nas normas regulatórias aplicáveis.

As informações apresentadas possuem caráter exclusivamente educativo e informativo. Este conteúdo não substitui avaliação, diagnóstico ou orientação de profissionais de saúde. Consulte sempre um médico ou outro profissional habilitado para obter orientações individualizadas.

Referências

1. Instituto Nacional de Câncer, INCA. Estimativa 2026–2028: Incidência de Câncer no Brasil.
2. INCA. INCA estima 781 mil novos casos de câncer por ano no Brasil entre 2026 e 2028.
3. National Cancer Institute, SEER. Cancer Stat Facts: Pancreatic Cancer.
4. International Agency for Research on Cancer, Global Cancer Observatory. Pancreas fact sheet, GLOBOCAN.
5. National Cancer Institute. Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Study.
6. Luo J, et al. KRAS mutation in Pancreatic Cancer. Seminars in Oncology. 2021;48(1):10–18.
7. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma.
8. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First in Class Targeted Therapy for Metastatic Pancreatic Cancer.
9. Revolution Medicines. RASONQUE, daraxonrasib, Full Prescribing Information, revisão de agosto de 2026.
10. National Cancer Institute. Pancreatic Cancer Treatment, PDQ Patient Version.